Etonitat lan agonis opioid sing gegandhengan karo benzimidazole ditemokake ing pungkasan taun 1950-an dening tim peneliti Swiss sing kerja ing perusahaan farmasi CIBA (saiki Novartis).Salah sawijining senyawa pisanan sing diteliti dening tim Swiss yaiku 1-(beta-diethylaminoethyl) -2-benzyl benzimidazole, sing ditemokake nduweni 10% aktivitas analgesik morfin ing bioassometry rodent.Temuan iki nyengkuyung tim kasebut kanggo miwiti sinau sistematis lengkap babagan 2-benzyl benzimidazole lan nggawe hubungan struktural-aktivitas kanggo kulawarga obat penghilang rasa sakit anyar iki.Rong cara sintesis umum dikembangake kanggo nyiapake senyawa kasebut.

Cara pisanan kalebu kondensasi o-phenylenediamine karo phenylacetonitrile kanggo mbentuk 2-benzylbenzimidazole.Benzimidazole banjur dialkilasi karo 1-chloro-2-dialkil aminoetana sing dikarepake kanggo mbentuk produk pungkasan.Cara tartamtu iki paling migunani kanggo nyiapake benzimidazole tanpa substituen ing cincin benzena

Sintesis paling umum [4] sing dikembangake dening tim Swiss pisanan nglibatake alkilasi 2, 4-dinitrochlorobenzene karo 1-amino-2-diethylaminoethane kanggo mbentuk N-(β-diethylaminoethyl)-2, 4-dinitroaniline [alias: N' - (2, 4-dinitrophenyl) -n, n-dietil-etana-1, 2-diamine].Substituen 2-nitro ing senyawa 2, 4-dinitroaniline banjur dikurangi kanthi selektif dadi amina primer sing cocog kanthi nggunakake amonium sulfida minangka agen pereduksi.Amonium sulfida bisa mbentuk gas hidrogen sulfida in situ kanthi nambahake larutan amonium hidroksida pekat lan jenuh karo solusi kasebut.Perantara sing dibentuk kanthi reduksi selektif 2-nitro-substituen 2-(β-diethylaminoethyl aminoethyl) -5-nitroaniline, sing banjur bereaksi karo iminoethyl ether hydrochloride saka 4-ethoxy phenylacetonitrile (alias: p-ethoxy benzyl cyanide).Iminoether, 2-(4-ethoxy phenyl) -acetyliminoate ethyl ester hydrochloride, disiapake minangka gas kanthi dissolving 4-substituted benzyl cyanide ing campuran etanol anhydrous lan kloroform, lan banjur jenuh solusi karo anhydrous hidrogen klorida.Reaksi antara 2-(beta-dialkyl aminoalkyl amine) -5-nitroaniline lan hidroklorida saka iminoethyl ether nyebabake pembentukan etonitrazine.Prosedur iki utamané cocok kanggo preparation saka 4-, 5-, 6- lan 7-nitrobenzimidazole.Pamilihan iminoeter sing diganti saka asam phenylacetic sing diganti bisa nyedhiyakake senyawa kanthi pirang-pirang substituen ing situs benzena 2.

Akeh analog sing dikawruhi, siji-sijine senyawa terkenal liyane sing ditemokake saka studi asli ing taun 1950-an yaiku clonitacetone, sing luwih lemah tinimbang etonissini (udakara 3 kaping morfin).Paling anyar, wiwit ing pungkasan taun 2018, sawetara analog desainer wiwit muncul ing pasar ilegal ing saindenging jagad, kanthi senyawa sing paling misuwur yaiku metronidazole, isonidazole lan ettazine, nanging liyane terus muncul.